Вирусные гепатиты

Содержание

Среди заболеваний печени поражения вирусной этиологии занимают основное место. В настоящее время выявлены вирусы гепатитов A, B, C, D, E, F, G, наиболее многочисленными из которых являются первые 4. В зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в структуру вируса, различают РНК-содержащие (А, С, D, Е) и ДНК-содержащие (В) вирусы. Различные виды острых и хронических вирусных гепатитов не имеют патогномоничных характеристик клинического течения и гистологической картины поражения печени. Следовательно, полный диагноз вирусного гепатита может быть поставлен только на основании специфических лабораторных тестов, выявляющих отдельные компоненты вируса или антитела к ним. К современным диагностикумам относятся иммунологические тесты (ИФА) и гибридизационные (ПЦР). ПЦР – очень чувствительная методика, очень информативаян для подтверждения диагноза при сомнительных данных иммунологических тестов, единственный метод, позволяющий говорить о репликативной активности вируса.

Выявление в сыворотке крови специфических вирусных маркеров позволяет:

• получить 100% подтверждение диагнозов вирусно гогепатита А, В, Е;
• выявить инфицированность вирусом гепатита дельта (D) и С;
• диагностировать безжелтушные и субклинические формы гепатитов; диагностировать микст-инфекции (сочетание заболеваний вирусным гепатитом А и В), коинфекции (при одновременном инфицировании вирусным гепатитом В и D), суперинфекции (наслоении вирусного гепатита D на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В);

Объективная, своевременная, точная диагностика вирусных гепатитов различной этиологии обеспечивает:

• выработку четкой лечебной тактики и специфических профилактических мероприятий;
• этиологическую расшифровку хронических поражений печени;
• выявление вирусоносительства среди доноров и групп риска.

Вирус гепатита А представляет собой частицы с диаметром 27 - 30 нм в форме двадцатигранника. Данный вирус обладает значительной устойчивостью во внешней среде. В течение нескольких лет может сохраняться при температуре +4оС. При кипячении вирус погибает в течение 5 минут, при ультрафиолетовом облучении - 1 минуты.

Механизм передачи при вирусном гепатите А фекально-оральный. Передача вируса осуществляется путем прямого и непрямого контакта, с инфицированными пищевыми продуктами и водой. Восприимчивость к инфекции абсолютна. Чаще всего болеют дети до 14 лет, взрослое население до 30 лет. Для вирусного гепатита А характерна сезонность с ростом заболеваемости в летне-осенний период и периодичность (подъем заболеваемости через 3-5 лет). Значительный процент составляют безжелтушные формы. После вирусного гепатита А формируется стойкий иммунитет, не отмечается хронизации процесса. Вирус гепатита А выделяется с фекалиями в инкубационный и преджелтушный периоды. С появлением желтухи выделение вируса прекращается.

Начиная с первого дня болезни в сыворотке крови у всех больных выявляются антитела к вирусу гепатита А класса IgM (Anti HAV Ig M), а в периоде ранней реконвалесценции (выздоровления) начинают вырабатываться антитела класса IgG (anti HAV IgG).

Вирусный гепатит В - широко распространенная инфекция человека, вызываемая вирусом гепатита В. Вирус гепатита В (ВГВ) - представитель семейства гепаднавирусов. Вирион ВГВ - специфическая частица d=42 нм, состоящая из ядра-нуклеоида, внутри которого находится двуцепочечная ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза.

Репродукция ВГВ происходит в гепатоцитах печени. Источником заражения ВГВ является больной на всех этапах острого инфекционного процесса, носители HBsAg. Гепатит В распространен повсеместно. В эпидемиологический процесс чаще всего вовлекаются дети до 1 года и взрослое население. Основными путями передачи вируса являются парентеральный, половой, трансплацентарный. Заражение ребенка может произойти при прохождении через родовой канал или при грудном вскармливании. Все секреты, которые образуются у больного, являются потенциально заразными. Вирус поражает не только гепатоциты, но и лимфоциты периферической крови и, по мнению ряда ученых, и другие органы и ткани. При остром ВГВ вирус в крови появляется за 2-8 недель до появления клиники и повышения активности трансаминазы (АЛаТ).

К группе высокого риска инфицирования гепатитом В относятся:

• хронические больные, подвергающиеся частым парентеральным манипуляциям (диабет, ХПН, блезни крови и т.д.);
• медицинский персонал службы крови, отделение гемодиализа, хирурги,
• стоматологи, лабораторные работники;
• новорожденные от матерей-носителей ВГВ;
• члены семей носителей ВГВ;
• наркоманы, гомосексуалисты, проститутки.

В большинстве случаев острый гепатит В заканчивается выздоровлением. В 5-10% случаев заболевание может принять затяжное или персистирующее течение. Летальность при остром гепатите В составляет 0,4 - 1%.

Особое значение для этиологической диагностики и прогноза заболевания имеют результаты выявления серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В. Антигенные детерминанты оболочки вируса гепатита В принято обозначать как НВsAg, антигенные детерминанты сердцевины - НВcAg, HBeAg.

HBcAgнаходится в гепатоцитах (клетках печени), в крови не обнаруживается. Выявляют также антитела к перечисленным антигенам: anti-HBs, anti-HBcIgM, HBcIg(сум) anti-HBe.

Рисунок 1. Антигенные детерминанты вируса гепатита В.

HBsAg - поверхностный антигеннаружной оболочки ВГВ. Ранее HBsAg был известен как "австралийский антиген". HBsAg обладает повышенной устойчивостью к физико-химическим воздействиям. Он не разрушается при прогревании в течение 21 часа при 60оС; многократном замораживании и оттаивании; обработке 1-2% хлорамином, 0,1% формалином. Потеря антигенной активности наблюдается лишь в случае прогревания при 85оС в течение часа, при 100оС - в течение 5 минут. У 5% людей инфекция протекает без HBsAg - при молниеносных, летальных формах. Длительность обнаружения от 5 до 120 дней. У 5% людей отмечается длительное носительство HBsAg – всю жизнь.

Вирус гепатита В обладает способностью встраиваться в геном печеночных клеток. При этом гепатоцит начинает интенсивно продуцировать HBsAg. HBsAg способен активизировать клеточные протоонкогены. В 5-10% случаев после перенесенного ВГВ через 20-40 лет может развиться гепатокарцинома. Хроническое носительство увеличивает риск возникновения этого вида опухоли в 200 раз.

На стадии выздоровления в ответ на HBsAg начинают вырабатываться антитела к нему (anti-HBs), которые нейтрализуют вирус. Anti-HBs обнаруживаются в течение 10 лет и более. Длительное обнаружение HBsAg одновременно с anti-HBs указывает на развитие иммунопатологического состояния за счет образования циркулирующих иммунопатологических комплексов, ведущих к неблагоприятному прогнозу.

Таким образом, выявление HBsAg в сыворотке крови является признаком инфицированности человека вирусом гепатита В, подтверждает диагноз острого, хронического гепатита В или носительства. Выявление anti-HBsAg указывает на развитие иммунитета, выздоровление. Anti-HBs - длительно обнаруживается после вакцинации против вируса гапатита В.

Антиген "e" гепатита В (HBeAg) появляется в сыворотке крови в преджелтушный период. Его обнаружение указывает на размножение вирусных частиц и свидетельствует об активном процессе. Этот антиген циркулирует только в присутствии HBsAg (у 5% зараженных мутантной формой вируса HBeAg присутствует без HBsAg, что является прогностически неблагоприятным признаком). В течение 1-ой недели желтушного периода HBeAg удается обнаружить единовременно или через неделю после выявления HBsAg у 85-95% больных. Длительность циркуляции HBeAg имеет важное прогностическое значение: выявление HBeAg через 2 и более месяцев после начала заболевания служит признаком развития хронического гепатита. В большинстве случаев острого гепатита В происходит переход от HBeAg к Аnti-HBe. К концу 9 недели острого периода заболевания anti- HBe имеют более 90% больных.

Таким образом, обнаружение HBeAg свидетельствует о репликации вируса гепатита В в гепатоцитах и высокой инфекционности пробы. Выявление HBeAg и Аnti-HBe позволяет проводить контроль за ходом заболевания и прогнозирование его исхода.

HBcAg выявляется в ядрах пораженных гепатоцитов гистохимическими методами при биопсии печени. В сывороке, плазме крови HBcAg в свободном виде не определяется. Anti-HBcAg выявляется через 1-2 недели после первичного обнаружения HBsAg . Эти антитела присутствуют в крови всех больных острым гепатитом В, а у 4-20% - являются единственным серологическим маркером инфекции. В начале заболевания они в основном представлены иммуноглобулинами класса M. Они выявляются в течение 2-18 месяцев. Наличие IgM Аnti-HBc свидетельствует об острой инфекции, однако, не является абсолютным показателем этого. Anti-HBc IgM могут быть выявлены и у части больных хроническим гепатитом В. Anti-HBc IgM присутствуют в крови в течение нескольких месяцев. Anti-HBc IgG появляются сразу же вслед за Anti-HBc IgM и присутствуют пожизненно практически у всех лиц, переболевших гепатитом В.

Таким образом, Anti-HBc IgM является ранним маркером острого гепатита В и может быть обнаружен при отсутствии положительной реакции на HBsAg, в период разгара и ранней реконвалесценции (выздоровлении) больного. Anti-HBc IgG выявляется в крови у больных на стадии реконвалесценции, сохраняются пожизненно.

Рисунок 2. Маркеры вирусного гепатита В в стадии развития инфекции.

Выявление перенесенного гепатита В

• HBsAg
• Anti-HBsAg
• Anti-HBcAg(IgM+IgG)

Эффективность вакцинации против гепатита В

Острый перид заболевания

• HBsAg
• HBeAg
• Anti-HBsAg
• Anti-HBeAg
• Anti-HBcAg(IgM+IgG)
• Anti-HBcAgIgM

Биохимическое исследование (минимальный объем)

• Билирубин
• Тимоловая проба
• АЛТ
• АСТ

ПЦР диагностика

уточнение вирусного гепатита В при отрицательном HBsAg и положительных антителах к каким-либо антигенам;
подтверждение диагноза при положительных иммунологических пробах

Вирусный гепатит С

Гепатит С инфекция, вызываемая вирусом гепатита С. В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, чаще всего протекающая с умеренной интоксикацией. Вирион вируса гепатита С из семейства флавивирусов имеет диаметр 32 км, инактивируется при 60оС в течение 30минут, а при 100 оС - за 2 мин. Особенностью вируса гепатита С является гетерогенность его генома. Источниками вируса являются больные всеми формами острого и хронического гепатита С, а также вирусоносители. Пути передачи: парентеральный (при гемотрансфузиях, медицинских инвазивных манипуляциях), вертикальный (передача вируса от матери плоду), половой путь. Инкубационный период вирусного гепатита С от 2 до 26 недель.

Клинически вирусный гепатит С протекает значительно легче, чем В, часто в безжелтушной форме. Считается, что на один случай заболевания, протекающего с желтухой, приходится 2 случая бесжелтушного гепатита.Нередко остро клиническая форма не распознается из-за бессимптомного течения. Желтушный период часто протекает без выраженных симптомов интоксикации. Смертность при остром гепатите С составляет 1-2 %.

Особенно неблагоприятным данное заболевание делает его склонность к хронизации 30 - 50 % случаев. Характерным признаком ВГС является частое развитие хронического гепатита - у 50 -70 %, или цирроза печени у 30 % переболевших. Остается открытым вопрос о продолжительности сохранения вируса гепатита С в организме человека. В настоящее время считают инфицирование вирусом гепатита С фактором, способствующим развитию первичной гепатоклеточной карциномы.

Антитела к вирусу гепатита С начинают вырабатываться организмом (и обнаруживаться иммуноферментными тест-системами) через 2 - 6 месяцев после заражения. Более раннюю диагностику обеспечивает ПЦР с обнаружением вирусной РНК.

Вирус гепатита D или дельта представлен сферическими частицами 35-37 нм в диаметре, внешняя оболочка которых представлена HBsAg. Вирус гепатита D является вирусом, так как не способен размножаться самостоятельно. В качестве вируса-помощника выступает вирус гепатита В, обеспечивающий фиксацию и проникновение вируса D в клетки печени. Дельта-инфекция существует в 2-х формах:

• острой инфекции с одновременным заражением вирусом гепатита В и дельта-вирусом - коинфекция;
• острой инфекции с заражением вирусом гепатита D носителей HBsAg - суперинфекция.

Передача ВГД происходит с кровью, половым путем, гораздо реже имеет место вертикальная передача от матери новорожденному. Инфицирование ВГD может вызвать развитие фульминантного с летальным исходом или острого гепатита с благополучным течением, завершающимся выздоровлением. Хронический гепатит развивается у 1-3% больных, перенесших дельта-гепатит в форме коинфекции, и у 70-80% - суперинфекции. Выявление дельта-инфекции является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим об исходе в цирроз печени.

Иммуно-ферментными методами возможно определение в сывортке крови D антигена и интител к нему классов M, G или суммарных: DAg, Anti-HDVIgM, Аnti-HDVIgG. Наличие 2-х форм инфицирования дельта-вирусом и его связь с ВГВ определяет наличие различных серологических профилей инфекции. При коинфекции дельта-антиген выявляется через 4-7 дней после появления желтухи и в течение 1-2 последующих недель. В остром периоде заболевания в сыворотке крови больных появляются антитела класса М (Anti-HDVIgM), которые могут сохраняться в течение 3-х месяцев. В этот же период у части больных появляются антитела Anti-HDVIgG, которые в дальнейшем выявляются в разгар заболевания и при выздоровлении у всех пациентов. Серологический профиль маркеров инфицирования вирусом гепатита В при коинфекции соответствует острой инфекции вируса гепатита В. HBsAg, HBeAg, anti-HBc - определяются в инкубационный период заболевания до появления серологических маркеров дельта-инфекции.

При суперинфекции в остром периоде заболевания D антиген выявляется в сыворотке крови кратковременно или не обнаруживается вообще. В остром периоде заболевания выявляют Anti-HDVIgM. При суперинфекции Anti-HDVIgG регулярно выявляются уже в остром периоде болезни. Антитела к дельта-инфекции длительно обнаруживаются в периоде реконвалесценции и на протяжении нескольких лет в процессе хронического гепатита.

Таким образом, выявление D антигена указывает на наличие острой дельта-вирусной инфекции. Обнаруженные в сыворотке крови Anti-HDV IgM позволяет проводить специфическую диагностику острого вирусного гепатита дельта, а Anti-HDVIgG хронического вирусного гепатита дельта.

Рисунок 3. Временные соотношения лабораторных показателей (маркеров инфицирования вирусами гепатитов D и В) при коинфицировании вирусом гепатита В и D .

Рисунок 4. Временные соотношения лабораторных показателей (маркеров инфицирования вирусами гепатитов D и В) при суперинфицировании вирусом гепатита D носителя гепатита В.

Таблица 1. Острый вирусный гепатит В

Сывороточные маркеры Инкубационный период Преджелтушный период Желтушный период Выздоровление HBsAg +/- + +/- + HBeAg +/- + +/- - Anti-HBsAg - - - + Anti-HBeAg - - + + Anti-HBcorAG IgM + + + +/- Anti-HBcorAG IgG - - - + HBV-ДНК - + +/- -

Таблица 2. Фульминантный вирусный гепатит В

Сывороточные маркеры Начало болезни Прекома Кома HBsAg +/- +/ - HBeAg +/- - - Anti-HBsAg -/+ -/+ + Anti-HBeAg -/+ + + Anti-HBcorAG IgM + + + Anti-HBcorAG IgG + + + HBV-ДНК +/- - -

Таблица 3. Хронический вирусный гепатит В

Сывороточные маркеры Фаза репликации Фаза интеграции HBsAg + + HBeAg + - Anti-HBsAg +/- - Anti-HBeAg - + Anti-HBcorAG IgM +/- - Anti-HBcorAG IgG + + HBV-ДНК + -

Таблица 4. Острый вирусный гепатит В и D - коинфекция

Сывороточные маркеры Инкубационный период Острая фаза Период выздоровления Статус после выздоровления Начало Конец Активная репликация В и D Конец репликации В и D HBsAg +/- + + + + - HBeAg +/- + + - - - Anti-HBsAg - - - - - + Anti-HBeAg - - - + + +/- Anti-HBcorAG IgM - - + + + - Anti-HBcorAG IgG - - + + + + HBV-ДНК - + + - - - HDV-РНК - + + - - - HDAg - + +/- - - - Anti-HD IgM - - + +/- +/- - Anti-HDIg(M+G) - - + + + -

Таблица 5. D - суперинфекция при хроническом вирусном гепатите В

Сывороточные маркеры Инкубационный период Острая фаза Формирование хронического ВГD Статус хронического гепатита D Начало Конец Активная репликация D Конец репликации D HBsAg + + + + + + HBeAg +/- +/- - -/+ +/- - Anti-HBsAg - - - - - - Anti-HBeAg +/- +/- +/- +/- +/- + Anti-HBcorAG IgM +/- +/- +/- +/- +/- - Anti-HBcorAG IgG + + + + + + HBV-ДНК +/ +/- - -/+ +/- - HDV-РНК - + + - - - HDAg - + + - - - Anti-HD IgM - - -/+ + +/- +/- Anti-HDIg(M+G) - - -/+ + + +

Н.Н. Филиппова, М.В. Комарова