Острый гепатит C: вопросы диагностики и лечения

8

Байкова И.Е., Сторожаков Г.И., Никитин И.Г.

В последние годы острый гепатит С стал относительно редкой инфекцией. В повседневной клинической практике диагноз гепатита С устанавливают в основном на этапе уже сформированного хронического гепатита. Это обусловлено, с одной стороны, малосимптомной или асимптомной характеристикой острой фазы гепатита С, а с другой стороны – все еще не разработаны строго специфические диагностические тесты, позволяющие идентифицировать эту стадию и дифференцировать ее от хронической.
Вопросы, касающиеся лечения острого гепатита С остаются актуальными и в настоящее время. Несмотря на то, что тактика ведения пациентов с острой фазой HCV инфекции широко обсуждалась и обсуждается, по крайней мере, с 1994 года, четкие схемы терапии не разработаны. Если ранее считалось, что начинать лечение необходимо как можно в более ранние сроки от момента диагностики, то последние данные опровергают это утверждение. Не ясен вопрос, касающийся комбинированного лечения, и о целесообразности добавления рибавирина к интерферону–a. Однако несомненно, что главная цель терапии острого гепатита С – это предупреждение его хронизации.
Клиника и диагностика
В США приблизительно 10–20% случаев острого гепатита приходятся на долю гепатита С [5]. Инкубационный период заболевания составляет от 5 до 12 недель, максимально до 26 недель [15], (в среднем около 7 недель). Острый гепатит с желтухой встречается не более чем в 20–25% случаев [1]. При наличии желтухи диагноз как правило, не вызывает сомнений, однако в ряде случаев необходима специфическая диагностика, позволяющая отличить острую фазу от обострения хронической. Помимо желтухи, проявления болезни ограничиваются ухудшением самочувствия, вялостью, слабостью, снижением физической активности, утомляемостью, ухудшением аппетита, снижением толерантности к пищевым нагрузкам. Клиническая симптоматика сохраняется от 2 до 12 недель и разрешается самостоятельно [18]. Более тяжелое течение наблюдается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, при ко–инфекции HBV или HIV и при ряде других случаев. Даже несмотря на факторы риска, фульминантный гепатит, ассоциированный с HCV инфекцией – крайне редкое явление [28].
Биохимические изменения в виде повышения уровня АЛТ в сыворотке крови наблюдаются более чем в 80% случаев, превышая нормальные показатели в 10 раз и более. При этом повышение трансаминаз при клинически манифестных формах отмечается в 100% случаев и коррелирует с выраженностью симптомов, разрешаясь ко 2–12–й неделе заболевания. RNA HCV может быть определена в сыворотке крови в самом начале заболевания и в более ранние сроки по сравнению с другими маркерами инфекции. Так, вирусные частицы HCV, попадая в кровь, быстро распространяются с кровотоком и, самое раннее, через 2 дня после внутривенного инфицирования HCV RNA определяется в печени – первичном месте репликации вируса. В течение, самое большее, 3 недель после заражения HCV RNA может быть определена в сыворотке крови пациента [9,15]. Если заболевание разрешается, то RNA HCV исчезает и пациент выздоравливает.
Для диагностики HCV инфекции в общей практике используют анализы для определения сывороточных антител к различным антигенам вируса гепатита С, как правило, суммарные антитела, так как они всегда присутствуют у пациентов с хронической HCV инфекцией. При остром гепатите С эти методики могут потерпеть неудачу из–за возникновения так называемого серологического «окна» между моментом инфицирования и появлением антител, определяемых проводимым анализом. Следовательно, для диагностики острой фазы HCV инфекции необходимо определение HCV RNA методом полимеразной цепной реакции, а отрицательный результат анализа на антитела к HCV не должен исключать проведение ПЦР.
В бессимптомных и субклинических случаях течения острой HCV инфекции, при положительных результатах анализов на антитела к вирусу и HCV RNA, а также повышенном уровне трансаминаз, представляется целесообразным дифференцировать острую фазу от хронической для определения дальнейшей тактики ведения пациента. С этой целью необходимо тщательное изучение эпидемиологического анамнеза пациента. Однако в достаточно большом числе случаев момент заражения остается неясным, а факторы риска неустановленными и наличие какого–либо маркера, позволяющего отличить острый гепатит С, имело бы неоценимое значение в диагностике. Однако на сегодняшний день такие маркеры не найдены, а имеющиеся данные противоречивы.
Считается, что острая фаза HCV инфекции может быть диагностирована на основании повышения активности АЛТ, положительных результатов исследований на специфические маркеры возбудителя: HCV RNA, суммарные антитела к вирусу, антитела к ядерному антигену вируса класса IgM (анти–HCV score IgM), при отсутствии антител к неструктурному белку NS4 (анти–HCV NS4), которые появляются значительно позже, при переходе в хроническую форму. Следует отметить, что у большей части пациентов с острой HCV инфекцией анти–HCV core IgM не определяются современными тест системами, так как присутствуют в крови пациента в очень низком титре; кроме того, появление анти–HCV IgG запаздывает лишь на 1–2 недели и их появление в сыворотке крови затрудняет интерпретацию результатов исследования. Вместе с тем, эти антитела могут выявляться и в хроническую стадию в сочетании с анти–HCV IgG [1,15,18].
Что касается отсутствия анти–HCV NS4 в острую фазу, то здесь тоже возникает определенная проблема. NS4 регион вируса гепатита С кодирует два вирусных белка NS4A и NS5B. NS4B участвует в процессе фосфорилирования NS5A вместе с NS4A и NS3. NS4A выполняет роль кофактора протеазной активности NS3. Хотя NS4A не является необходимым для функционирования сериновой протеазы, но представляет собой интегральную часть протеазного комплекса (возможно, стабилизирующего этот протеин) и направляет его к мембранам, где происходят протеолитические процессы и репликация РНК [21,22]. Антитела к этому региону, действительно появляются в более поздние сроки, в основном в период хронизации процесса. И отсутствие антител при выполнении специфических анализов могло бы с определенной достоверностью свидетельствовать об острой фазе HCV инфекции. Однако эти антитела могут не выявляться и при хроническом гепатите С в достаточно большом проценте случаев (40–50%) [6,7].
Таким образом, в настоящее время, даже использование новой версии иммуносорбентного анализа (ELISA) и определение всех выше указанных маркеров не всегда позволяет подтвердить или исключить острую фазу HCV инфекции.
Течение
Острый гепатит С часто течет латентно, остается нераспознанным и у 75–80% больных развивается хронический гепатит, а впоследствии возможно формирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Хотя показатели хронизации весьма высоки во всех группах инфицированных, но они могут варьировать от минимальных 40–50% до максимальных 90–100%. Этот разброс значений зависит от возраста и пола пациента. Так, более молодые пациенты женского пола имеют более низкую вероятность перехода острой фазы в хроническую. Кроме этого, на трансформацию острого гепатита в хронический влияет источник заражения и размер инокулята. Более высокий риск хронизации процесса имеют лица, которым проводилось переливание препаратов крови и которые, следовательно, получили значительное число копий вируса. Конечно, необходимо учитывать дополнительные факторы риска, такие как HBV инфекция, злоупотребление алкоголем, иммунный статус хозяина и ряд других, которые способствуют персистенции вируса [4].
Клиническое течение и профили уровней АЛТ в сыворотке крови, по всей видимости, ассоциированы с риском хронизации гепатита. У больных с симптомами и/или желтухой хроническая инфекция развивается гораздо реже (как правило, при наличии дополнительных факторов риска, по сравнению с теми, у которых острая фаза протекает бессимптомно) [12]. Высокий пик АЛТ в острую фазу снижает вероятность персистенции вируса. Более того, Villano S.A. и соавт. [31] было показано, что монофазная модель профиля АЛТ является предиктором выздоровления, тогда как полифазный профиль АЛТ приводит к хронизации инфекционного процесса. Хотя следует отметить, что уровни АЛТ в сыворотке крови у пациентов с острым гепатитом С крайне вариабельны, а нормализация АЛТ после острой фазы ни в коей мере не может служить маркером выздоровления [1].
Принимая во внимание, что приблизительно половина пациентов с острым гепатитом С выздоравливает спонтанно, (тогда как у другой половины происходит хронизация процесса), факторы, способные предсказать исход заболевания, были бы крайне полезны для выбора тактики ведения пациента. Однако в настоящее время подобные предикторы не изучены, и совершенно очевидно, что отрицательный результат полимеразной цепной реакции (RT–PCR) на HCV RNA и нормальный уровень АЛТ сыворотки крови в позднюю фазу острой HCV инфекции не доказывают выздоровление пациента, и ему необходимо длительное, как правило, в течение года наблюдение с повторным проведением диагностических манипуляций.
Сравнительно недавно проведенные исследования [29] среди пациентов с острым посттрансфузионным гепатитом С показали, что выздоровление у большей части пациентов происходит через 3–4 месяца от начала заболевания. Следовательно, данный период времени целесообразен для наблюдения за пациентом и решения вопроса о том, проводить ему противовирусную терапию для предотвращения хронизации или нет.
Лечение
Основная проблема, касающаяся терапии острой HCV инфекции – это вопрос: а следует ли вообще лечить острый гепатит С? В настоящее время этот вопрос теоретически решен. Высокая вероятность хронизации инфекционного процесса является сильным аргументом для проведения противовирусной этиотропной терапии. С этой точкой зрения согласны все исследователи и врачи, занимающиеся проблемами лечения гепатита С. Однако при более детальном изучении вопросов лечения возникает масса противоречий.
Так, Lampertico P. и соавт. приводят данные мультицентрового, рандомизированного контролированного исследования, в котором изучалась эффективность рекомбинантного a–интерферона у пациентов с острым посттрансфузионным гепатитом С. Ими проанализированы результаты лечения 38 пациентов с острым гепатитом С. 22 пациента получали лечение интерфероном–a по 3 MU 3 раза в неделю в течение 12 недель. 16 больных составили группу контроля. После проведенной терапии 53% пациентов в опытной и 0% в контрольной группе имели нормальный уровень АЛТ и отрицательный результат ПЦР на HCV RNA. Через 18 месяцев наблюдения от момента окончания терапии HCV RNA не определялась в сыворотке крови у 39 пациентов, получавших терапию. В группе контроля этот анализ был положительным у всех пациентов [19].
В исследованиях Poynard T. и коллег [25] выявлено, что при остром гепатите С 12–недельный курс терапии интерфероном–a обладает высокой эффективностью. Стойкий ответ через 12 месяцев после окончания лечения был получен у 53% больных (32% – контроль).
Также достоверные результаты в пользу ранней терапии интерфероном–a были получены в исследованиях Ommata M. [23], Vilademiu L. [30], Tassopoulos N. [27], Alberti A. [2] и других. В этих работах продолжительность лечения составила от 6 недель до 6 месяцев.
В исследовании Vogel W. и коллег [32] было отмечено, что при применении высоких доз интерферона–a уровень АЛТ нормализуется через 18–43 дня от начала терапии, а HCV RNA исчезает между 4–12 днями лечения. Применение препаратов интерферона в высоких дозах в течение 6–24 недель позволяло добиться стойкого ответа у 90% пациентов: длительной нормализации трансаминаз и элиминации HCV RNA. Предпочтение отдавалось следующим схемам по 10 MU интерферона–a ежедневно 4–6 недель или 6 MU интерферона 3 раза в неделю в течение 16–24 недель.
К сожалению большая часть исследований, посвященных проблемам лечения острого гепатита С – это небольшие, неконтролируемые, высоко гетерогенные по характеристикам пациентов, по дозам и продолжительности терапии работы. В связи с этим в настоящее время дать однозначный ответ на вопрос о целесообразности ранней интерферонотерапии в острой фазе гепатита С не возможно. Хотя противовирусная терапия, безусловно, может быть успешной при лечении острой HCV инфекции, еще предстоит определить оптимальный режим лечения, сроки начала терапии, и ее продолжительность.
Возможно, в связи с выше перечисленными проблемами итальянскими учеными и были предприняты попытки проанализировать, путем мета–анализа, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований посвященных проблемам лечения острого гепатита С.
Alberti A. и коллеги [1] проанализировали результаты 17 исследований, в которых, в общей сложности, было пролечено 369 пациентов, а в контрольную группу вошел 201 человек. Ими было подсчитано, что стойкий вирусный ответ достигается у 62% (с разбросом значений от 37% до 100%) у леченных пациентов по сравнению с 12% (разброс от 0% до 20%) у нелеченных. Наиболее высокие показатели эффективности наблюдались при ежедневном назначении 5 MU интерферона–a в течение 8–12 недель, с последующим назначением 5 MU 3 раза в неделю с общей продолжительностью лечения 24–52 недели [1].
Похожее исследование было проведено другими итальянскими учеными Camma C. и коллегами [20], которые изучили 12 работ за период с 1985 по 2002 гг., а число пациентов составило 414. Мета–анализ показал, что стандартная интерферонотерапия значительно улучшает показатели стойкого вирусологического ответа. Кроме того, следует отметить, что лечение было достаточно безопасно, и в симптоматических случаях, в том числе и у пациентов с желтухой, серьезные побочные явления не развивались. Также, по всей видимости, более эффективной схемой терапии является ежедневное назначение интерферона–a. Кроме того, авторы, также, рекомендуют применение индукционных доз интерферона–a для лечения острой HCV инфекции [20].
В качестве дополнительного примера можно привести результаты исследования, проведенного Jaeckel E. и соавт. [17]. Ими использовался режим терапии 5 MU интерферона–a ежедневно на протяжении 4 недель, в последующем интерферон–a назначался по 5 MU 3 раза в неделю на протяжении 20 недель, при этом устойчивый вирусологический ответ наблюдался у всех пациентов, включенных в исследование.
Что касается сроков начала терапии, то в опорных трех исследованиях было показано, что отсрочка лечения острой фазы на 2–4 месяца от начала заболевания позволяет избежать лечения у той группы пациентов, которая выздоравливает спонтанно и не влияет на показатели хронизации гепатита [3,12,23]. Эти данные были подтверждены при проведении мета–анализов [1,20]. Camma C. и коллеги полагают, что задержка начала терапии на 60 дней от момента появления симптомов не уменьшает эффективность лечения и не способствует переходу острой фазы в хроническую [20].
Вопрос, касающийся начала лечения острого гепатита С, безусловно, является ключевым. Назначать ли противовирусную терапию сразу при появлении симптомов заболевания или отложить лечение на указываемые сроки? Нам представляется целесообразным учитывать весь спектр индивидуальных особенностей пациента, включая генотип вируса, исходный уровень вирусной нагрузки, симптоматику заболевания и прочее. Santantonio и коллеги [26] полагают, что показатели хронизации выше у асимптоматических пациентов. Следовательно, отсрочка терапии у подобных пациентов, возможно будет повышать, пусть даже и незначительно риск перехода острого процесса в хронический. С другой стороны, интересные данные, полученные Hofer и др. [11,14] о том, что у большей части иктеричных пациентов с острым гепатитом С происходит спонтанная элиминация вируса в течение первого месяца от начала заболевания.
Достаточно много противоречивых данных существует и в отношении эффективности интерферона–a при первом и не–первом генотипе вируса и исходно низкой вирусной нагрузке. Так Fucui S. и другие, полагают, что монотерапия интерфероном наиболее успешна при не–первом генотипе вируса и низкой виремии [3, 10, 16, 23]. В то время как другие авторы указывают, что генотип и вирусная нагрузка не влияют на эффективность интерферонотерапии у пациентов с острым гепатитом С [8,13,17,32].
Хотелось бы отметить, что в литературе встречаются лишь единичные работы, оценивающие эффективность комбинированной терапии интерфероном и рибавирином, не позволяющие интерпретировать их и определить целесообразность применения этого нуклеозидного аналога. Небольшой опыт применения пегилированных интерферонов для лечения острой фазы HCV инфекции позволяет считать этот препарат вполне приемлемым для лечения острой фазы. Однако исследования, посвященные сравнительной эффективности стандартных и пегилированных интерферонов, отсутствуют.
Таким образом, исходя из данных литературы, можно сделать ряд выводов.
Во–первых, диагностика острой фазы HCV инфекции все еще представляет собой огромную проблему, особенно в асимптоматических и субклинических случаях. Возможно, что единственным критерием диагноза могут служить данные скрининговых исследований, позволяющие зафиксировать сероконверсию у пациентов в группах риска.
Во–вторых, отсрочка терапии, как минимум, на 2 месяца (в ряде работ до 4 месяцев) от начала заболевания не влияет на эффективность лечения пациентов, и позволяет избежать его у пациентов, которые выздоравливают спонтанно. Учитывая высокую стоимость лечения интерфероном–a и побочные действия терапии, данные результаты представляются весьма существенными и практически значимыми. Однако, по всей видимости, отсрочка лечения приемлема только у симптоматических пациентов или в том случае, когда точно известен момент заражения. У огромного числа асимптомных пациентов задержка в лечении может привести к хронизации инфекции.
В–третьих, режим терапии острого гепатита С четко не определен, несмотря на анализ такого большого числа исследований. Тем не менее в изученных работах показано, что ежедневное использование высоких доз интерферона–a (5–6 MU) в течение одного месяца, в качестве инициального курса, с последующим переходом на трехразовое введение в неделю, на протяжении 8–12 недель является наиболее эффективным и оптимальным вариантом лечения острой HCV инфекции.

Литература
1. Alberti A, Benvegnu L. Journal of Hepatology 2003; 38(Suppl):S104–S118.
2. Alberti A, Boccato S, Vario A et al. Therapy of acute hepatitis C. Hepatology, 2002; 36:S195–S200.
3. Alberti A, Chemello L, Belussi F et al. Outcome of acute hepatitis C and role of alpha interferon therapy. In: Nishioka KSII, Oda T et.al., editors. Viral hepatitis and liver disease. Tokyo: Springer, 1994; p.604.
4. Alter MJ, Kruszon–Moran D, Gao F et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999; 341:556–562.
5. Alter MJ, Mast EE. Epidemiology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin North Am 1994; 23:427–435.
6. Bartenschlager R, Ahlborn–Laake L, Mous J et al. Nonstructural protein 3 of the hepatitis C virus encodes a serine–type proteinase required for cleavage at the NS3/4 and NS4/5 junctions. J Virol 1993; 67:3835–3844.
7. Bartenschlager R. The NS3/4A proteinase of the hepatitis C virus: un raveling structure and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy. J Viral Hepat 1999; 6:165–181.
8. Delwaide J, Bourgeois N, Gerard C et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha–2b prevents chronicity. Hepatology 1999; 30–264A.
9. Farci P, Alter HJ, Wong D, et al. A long–term study of hepatitis C virus replication in non–A, non–B hepatitis. N Engl J Med 1991; 325:98–104.
10. Fucui S, Tohyama H, Iwabuchi S et al. Interferon therapy for acute hepatitis C: changers in serum markers associated with HCV and clinical effects. Nippon Rinsho 1994; 52:1847–1851.
11. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment–induced viral clearance. Gastroenterology 2003; 125:80–88.
12. Gerlach JT, Zachoval R, Gruener NH et al. Acute hepatitis C: natural course and response to antiviral treatment. Hepatology 2001; 34:341–345.
13. Gursoy M, Gur G, Arsian H et al. Interferon therapy in haemodialysis patients with acute hepatitis C virus infection and factors that predict response to treatment. J Viral Hepat 2001; 8:70–77.
14. Hofer H, Watkins–Riedel T, Janata O et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology 2003; 37:60–64.
15. Hollinger FB, Purcell RH, Gerin JL et al. Viral Hepatitis. Lippin Will & Wilk, 2002.
16. Hwang SJ, Lee SD, Chan CY et al. A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha–2b in the treatment of Chinese patients with acute post–transfusion hepatitis C. J Hepatol 1994; 21:831–836.
17. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha–2b. N Engl J Med, 2001; 345:1452–1457.
18. Koff RS, Wu GY. Chronic viral hepatitis: Diagnosis and Therapeutics. Humana Press, 2001.
19. Lampertico P, Rumi M, Romeo R et al. A multicenter randomized controlled trial of recombinant interferon alpha–2b in patients with acute transfusion–associated hepatitis C. Hepatology, 1994; 19:19–22.
20. Licata A, Bona DD, Camma C et al. When and how to treat acute hepatitis C? J Hepatol, 2003; 39:1056–1062.
21. Lindenbach BD, Rice CM. Flaviviridae: The viruses and their replication. Fields Virology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:991–1042.
22. Neddermann P, Clementi A, De FR. Hyperphosphorylation of the hepatitis C virus NS5A protein requires an active NS3 protease, NS4A, NS4B and NS5A encoded on the same polyprotein. J Virol 1999; 73:9984–9991.
23. Ohnishi K, Nomura F, Nakano M. Interferon therapy for acute post–transfusion non–A, non–B hepatitis: response with respect to anti–hepatitis C virus antibody status. Am J Gastroenterol, 1991; 86:1041–1049.
24. Ommata M, Tacano S. A randomized controlled trial of interferon beta treatment for acute hepatitis C. Tokyo: Springer, 1994; 601–603.
25. Poynard T, Leroy V, Cohard M et al. Meta–analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology, 1996; 24:778–789.
26. Santantonio T, Sinisi E, Guastadisegni A et al. Natural course of acute hepatitis C: a long–term prospective study. Dig Liv Dis, 2003; 35:104–113.
27. Tassopoulos NC, Koutelou MG, Papatheodoridis G et al. Recombinant human interferon alpha–2b treatment for acute non–A, non–B hepatitis. Gut, 1993; 34:S130–S132.
28. Thiele DL. Viral hepatitis and acute liver failure. In: Acute Liver Failure (Lee WM, Williams R), Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1997, pp.10–18.
29. Thimme R, Oldach D, Chang KM et al. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001; 194:1395–1406.
30. Viladomiu L, Genesca J, Esteban JI et al. Interferon–alpha in acute posttransfusion hepatitis C: a randomized, controlled trial. Hepatology, 1992; 15:767–769.
31. Villano SA, Vlahov D, Nelson KE et al. Persistence of viremia and the importance of long–term follow–up after acute hepatitis C infection. Hepatology 1999; 29:908–914.
32. Vogel W. Treatment of acute hepatitis C virus infection. J Hepatol, 1999; 31(Suppl.1):189–192.

Ключевые слова статьи: C, лечения, гепатит, Острый, диагностики