Гепатит В (HBV)
Роль вируса гепатита В (HBV) как причины развития рака печени хорошо известна. Частота развития рака печени коррелирует с частотой развития хронической инфекции вируса гепатита B. Наибольший риск развития рака печени отмечается у мужчин, страдающих циррозом (рубцеванием ткани печени) вследствие гепатита B, у которых ближайшие родственники также страдали раком печени. Наиболее убедительное доказательство получено из проспективного исследования, проведенного в 1970-х годах в Тайване, с участием мужчин старше 40 лет – сотрудников государственных служб. В этом исследовании выявлено, что риск развития рака печени был в 200 раз выше среди сотрудников, инфицированных вирусом гепатита B по сравнению с сотрудниками, не имеющими хронической инфекции гепатита B.
Как хроническая инфекция вируса гепатита B вызывает рак печени? У пациентов с хронической инфекцией гепатита B и раком печени генетический материал вируса гепатита B часто выявляют в генетическом материале раковых клеток. В связи с этим считают, что некоторые участки генома (генетического кода) вируса гепатита В проникают в генетический материал клеток печени. Этот генетический материал вируса гепатита B повреждает в клетках печени нормальный генетический материал, и такие клетки становятся раковыми.
Подавляющее большинство случаев рака печени, связанных с хронической инфекцией вирусом гепатита B развиваются на фоне инфекции вирусом, продолжающейся почти всю жизнь пациента. В регионах, у жителей которых вирус гепатита В встречается нечасто (то есть неэндемичен), рак печени развивается относительно редко. Это обусловлено тем, что большинство людей, инфицированных вирусом гепатита B в этих регионах, были инфицированы уже во взрослом возрасте. Однако рак печени может развиваться и в случаях, когда хроническая инфекция вирусом гепатита В развилась во взрослом возрасте, если у этих людей имеются и другие факторы риска, например, длительное злоупотребление алкоголем или сопутствующая инфекция вирусом гепатита С.
Гепатит C (HCV) также ассоциирован с развитием рака печени. В Японии выявлено, что вирус гепатита C сопутствует раку печени в 75%. Так же, как и при вирусе гепатита B, у большинства пациентов с вирусом гепатита С при раке печени выявляется цирроз (рубцевание ткани). В нескольких ретроспективных и проспективных исследованиях естественного течения гепатита С, в среднем период развития рака печени после проникновения в печень гепатита С составляет 28 лет. У этих пациентов рак печени развивается спустя 8-10 лет после возникновения цирроза. В нескольких проспективных исследованиях в Европе описано, что распространенность у больных гепатитом С рака печени на фоне цирроза составляет 1.4%-2,5% в год.
У инфицированных вирусом гепатита С факторами риска развития рака печени оказываются наличие цирроза, старший возраст, принадлежность к мужскому полу, исходное повышение уровня альфа-фетопротеина (находящийся в крови опухолевый маркер), употребление алкоголя, сопутствующая инфекция вирусом гепатита В. В некоторых ранее проведенных исследованиях предполагается, что генотип 1b вируса гепатита С может быть фактором риска, но в более поздних исследованиях эти выводы подтверждены не были.
Как гепатит С вызывает рак печени, пока недостаточно ясно. В отличие от вируса гепатита В, генетический материал гепатита С не проникает непосредственно в генетический материал клеток печени. Тем не менее, известно, что цирроз любого происхождения является фактором риска развития рака печени. В связи с этим существуют разные мнения, что гепатит С, который вызывает цирроз печени, является косвенной причиной развития рака печени.
С другой стороны, есть пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, у которых выявлен рак печени без сопутствующего цирроза. Поэтому предположительно причиной развития рака печени является основной белок вируса гепатита C. Считается, что основной белок сам по себе (часть вируса гепатита C) препятствует естественному процессу отмирания клетки или нарушает функцию гена, подавляющего опухолевые клетки (гена p53). В результате клетки печени продолжают жить и размножаться без естественного ограничения, то есть развивается рак.
В экономически развитых странах Запада цирроз печени, вызванный хроническим потреблением алкоголя, является наиболее распространенной причиной развития рака печени. Фактически сейчас понятно, что многие из таких больных также инфицированы вирусом гепатита C. Типичный случай - пациент с алкогольным циррозом печени, который воздерживается от принятия алкоголя в течение десяти лет, и затем приобретает рак печени. Необычно, если рак печени развивается у активного потребителя алкоголя. Это объясняется тем, что если потребление алкоголя прекращается, то клетки печени пытаются регенерироваться (репродуцируются). Именно в период этой активной регенерации может произойти генетический сдвиг (мутация), ведущий к развитию рака, что объясняет возникновения рака печени после прекращения приема алкоголя.
У пациентов, активно принимающих алкоголь, смерть, как правило, наступает из-за алкогольных поражений печени, не связанных с раком (например, печёночной недостаточности). В действительности продолжительность жизни пациентов с алкогольным циррозом печени, которые умирают от рака печени, в среднем на 10 лет больше, чем пациентов, умирающих по причинам, не связанным с раком. И наконец, как упоминалось выше, принятие алкоголя повышает риск развития рака у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С или B.
Афлатоксин В1
Из всех известных химических веществ афлатоксин В1вызывает развитие рака печени наиболее интенсивно. Он вырабатывается плесневым грибком Aspergillus flavus, растущим в пище, хранящейся в тепле и при повышенной влажности. Этот грибок обнаруживают в арахисе, рисе, соевых бобах, кукурузе, пшенице. Афлатоксин В1обнаружен как фактор развития рака печени в Южном Китае и Африке южнее Сахары. Считают, что он вызывает рак, стимулируя развитие изменений (мутаций) в гене р53. Эти мутации влияют на деятельность генов, связанную с подавлением (ингибированием) роста опухолей.
Лекарства, медикаментозные препараты и химические вещества
Не выявлено медикаментозных препаратов, вызывающих рак, однако женские гормоны (эстрогены) и усиливающие синтез белка стероиды связаны с развитием гепатической аденомы. Это незлокачественные опухоли печени, которые могут стать злокачественными (раковыми). Таким образом, у некоторых пациентов из гепатоаденомы может развиться рак.
Прием ряда химических препаратов связан с другими типами опухолей в печени. Например, торотраст, который ранее использовали как контрастное вещество для визуализации, вызывает рак кровеносных сосудов печени, называемый ангиосаркома печени. Также винилхлорид - смесь, используемая в пластической хирургии – способен вызвать ангиосаркому печени, которая проявляется спустя много лет после взаимодействия с препаратом.
Гемохроматоз
Рак печени развивается у 30% пациентов с наследственным гемохроматозом. Наибольшему риску подвергаются пациенты, у которых развивается цирроз вместе с гемохроматозом. К сожалению, если цирроз выявлен, то интенсивное избавление от излишка железа (лечение гемохроматоза) не уменьшит риск развития рака печени.
Цирроз
При наличии цирроза печени разных типов риск развития рака печени довольно высок. Кроме заболеваний, описанных выше (гепатит B, гепатит C, алкогольная зависимость и гемохроматоз) стать причиной рака печени может и недостаток альфа-1-антитрипсина, наследственное заболевание, способное вызвать эмфизему или цирроз. Также наблюдается явная зависимость между развитием рака печени и наследственной тирозинемией, нарушением обмена веществ, приводящим к раннему циррозу. Некоторые причины цирроза реже ассоциированы с раком печени, чем с другими причинами. Например, рак печени редко сопутствует циррозу при болезни Уилсона (нарушение обмена меди) или первичный склерозирующий холангит (хроническое рубцевание или сужение желчных протоков). Принято считать, что рак печени редко обнаруживают при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) печени. Все же последние исследования продемонстрировали, что частота развития рака печени при ПБЦ сопоставима с частотой возникновения других форм цирроза.
