С.В.Моисеев
Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В.Ломоносова
Вирус гепатита С (HCV) - одна из основных причин развития хронических заболеваний печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также
является основным показанием к трансплантации печени. В мире вирусом гепатита С (HCV) инфицированы около 170 млн человек.
Для лечения хронического вирусного гепатита С применяют пегилированный интерферон-альфа в сочетании с рибавирином, которые назначают на 48 недель (генотипы 1/4)
или 24 недели (генотипы 2/3). Критерием элиминации вируса и соответственно излечения хронического гепатита С в настоящее время считают стойкий
вирусологический ответ - отрицательный результат качественного теста на HCV RNA через 6 месяцев после завершения лечения.
На основании динамики вирусной нагрузки (концентрации HCV RNA в плазме) определяют быстрый и ранний вирусологический ответ через 4 и 12 недель после
начала лечения, соответственно, а также вирусологический ответ в конце курса противовирусной терапии и частоту рецидивов после ее завершения.
Первые два показателя позволяют предсказать вероятность стойкого ответа у больных с генотипом 1 HCV и, соответственно, целесообразность продолжения
лечения. Последние два показателя дают возможность судить об эффективности завершенного курса противовирусной терапии, однако не заменяют определение
стойкого вирусологического ответа.
При оценке результата интерферонотерапии возникает очевидный вопрос - можно ли считать отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 6 месяцев после
завершения лечения критерием выздоровления. Во-первых, даже самый чувствительный метод не исключают сохранение низкой виремии, так как любой
вирусологический тест обладает определенным порогом. Во-вторых, при отсутствии вируса в плазме репликация его может продолжаться в ткани печени или
лимфатических узлах. И, наконец, в-третьих, конечная цель лечения гепатита С - это не только стойкая элиминация вируса, но и улучшение отдаленных исходов, в
том числе подавление прогрессирования или регресс морфологических изменений, снижение риска развития осложнений, в частности гепатоцеллюлярной карциномы,
увеличение выживаемости и т.п.
К настоящему времени опубликовано достаточно большое число исследований.
Частота стойкого вирусологического ответа на противовирусную терапию
Применение пегилированных интерферонов и рибавирина в дозе, подобранной по массе тела, привело к значительному увеличению эффективности лечения по
сравнению с монотерапией стандартным интерфероном. В крупных клинических исследованиях частота стойкого вирусологического ответа на комбинированную терапию
составляла в среднем 50-60% [1-3].
Пациенты с генотипами 2 и 3 вируса отвечают на лечение лучше, чем больные с наиболее распространенным генотипом 1 HCV. Например, в российском многоцентровом
исследовании у 242 больных хроническим гепатитом С частота стойкого вирусологического ответа на комбинированную терапию пэгинтерфероном -2a (180 мкг/нед) и
рибавирином (800-1200 мг/сут) составила в целом 65,5%, в том числе 55,9% у больных с генотипом 1 и 81,0% у пациентов с генотипами 2 и 3 [4].
В настоящее время изучаются возможные пути дальнейшего повышения эффективности комбинированной терапии, в том числе увеличение ее длительности при наличии
медленного вирусологического ответа, применение факторов роста с целью ликвидации побочных эффектов противовирусных средств (например, эритропоэтина- при
анемии, вызванной рибавирином), назначение новых противовирусных препаратов, подавляющих репликацию HCV, и др. Несмотря на обнадеживающие результаты клинических
исследований, большинство новых подходов остаются экспериментальными и нуждаются в дальнейшем изучении.
Отдаленные результаты противовирусной терапии
Значительное подавление репликации HCV или его полная элиминация, особенно на ранних стадиях болезни, теоретически позволяют предупредить развитие и
прогрессирование заболевания печени и снизить риск неблагоприятных исходов. Однако подтвердить эту гипотезу в рандомизированных контролируемых исследованиях
сложно.
Хронический гепатит С характеризуется сравнительно медленным прогрессированием, поэтому для изучения эффективности противовирусной терапии в профилактике
декомпенсированного цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы необходимы крупные и очень длительные клинические исследования. Тем не менее, имеются
клинические данные, подтверждающие возможность излечения хронического гепатита С.
Вирусологический ответ
Очевидно, что основной причиной прогрессирования заболевания печени может быть возобновление репликации вируса в более поздние сроки после завершения
противовирусной терапии, поэтому в нескольких клинических исследованиях изучался вопрос о том, насколько устойчив вирусологический ответ на лечение.
E.Formann и соавт. [5] наблюдали 187 пациентов с генотипом С, ответивших на интерферонотерапию, в течение от 12 до 172 мес (медиана 29 мес) и проводили
качественный анализ сыворотки на HCV RNA с помощью метода Cobas Amplicor HCV 2.0. В течение указанного срока случаев рецидива HCV-инфекции не выявили ни в одном
случае. У 90% пациентов активность АЛТ оставалась нормальной.
Сходные результаты приводят и другие авторы. Например, S.Maylin и соавт. [6] оценивали вирусологический ответ в отдаленные сроки у 344 больных гепатитом С,
ответивших на интерферонотерапию. Длительность наблюдения достигала 18 лет (медиана 3,27 года). Авторы применяли высокочувствительный метод анализа (9,6 МЕ/мл).
HCV RNA не была выявлена ни в одной из 1300 проб сыворотки, что подтверждало отсутствие рецидива виремии. В мононуклеарных клетках периферической крови (n=156)
вирус также не определялся. Как указано выше, при подавлении репликации вируса в плазме существует возможность его сохранения в ткани печени. У 114 пациентов,
включенных в это исследование, была проведена повторная биопсия печени через 0-14 лет после завершения лечения (медиана 0,5 года). HCV RNA была обнаружена
только в 2 (1,7%) биоптатах.
M.Swain и соавт. [7] проанализировали результаты 5-летнего наблюдения 997 больных хроническим гепатитом С, ответивших на терапию пэгинтерфероном -2a ±
рибавирином. HCV RNA определяли ежегодно с помощью метода Cobas Amplicor HCV 2.0 (чувствительность 50 МЕ/мл). В течение в среднем 4,1 лет (0,4-7) рецидив
виремии наблюдали только у 8 (0,8%) пациентов. Результаты наблюдения были сопоставимыми в различных подгруппах пациентов (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1. Число пациентов, у которых появилась HCV RNA в отдаленные сроки после эффективной терапии пэгинтерфероном -2a ± рибавирином
Таким образом, эти исследования подтвердили, что в поздние сроки (до 18 лет) после клиренса виремии вероятность рецидива инфекции крайне мала (фактически
она была близкой к нулю). Важно подчеркнуть, что при отсутствии HCV RNA в плазме результаты анализа мононуклеарных клеток периферической крови и печени также
были практически всегда отрицательными. Это позволяет считать стойкий вирусологический ответ надежным критерием элиминации вируса из организма.
Гистологические результаты
Эффективная интерферонотерапия у больных хроническим гепатитом С быстро приводит к улучшению гистологической картины в печени. G.Everson и соавт. [8]
анализировали результаты парных биопсий печени до и через 6 месяцев после завершения лечения пегинтерфероном -2a или стандартным интерфероном -2a.
У 40 пациентов со стойким вирусологическим ответом выявили наиболее выраженное снижение индексов фиброза (-1,0, р<0,0001) и воспаления (-0,65, р<0,0001). У
59 пациентов, у которых развился рецидив виремии после прекращения лечения, динамика этих показателей была менее выраженной (-0,04, р<0,0001; и -0,14, р=0,0768,
соответственно), а у 85 пациентов, не ответивших на противовирусную терапию, существенного улучшения фиброза или воспаления не выявили.
По данным множественного регрессионного анализа, стойкий вирусологический ответ был независимым предиктором регресса фиброза.
T.Poynard и соавт. [9] обобщили результаты парных биопсией печени у 3010 первичных больных хроническим гепатитом С, принимавших участие в 4 рандомизированных
исследованиях. Все схемы интерферонотерапии привели к значительному замедлению прогрессирования фиброза.
У 75 (49%) из 153 больных выявили регресс цирроза. Стойкий вирусологический ответ достоверно снижал риск наличия выраженного фиброза после лечения
(отношение шансов 0,36; p<0,0001).
В ряде исследований изучались поздние гистологические результаты лечения интерферонами. T.Bizollon и соавт. [10] наблюдали 45 больных, у которых после
трансплантации печени развился рецидив HCV-инфекции. У 14 из них комбинированная противовирусная терапия привела к стойкому вирусологическому ответу.
Этим пациентам в течение в среднем 3 лет ежегодно проводили биопсию печени. У 86% из них было отмечено явное улучшение гистологической картины, причем у 36%
пациентов результаты последней биопсии были нормальными или практически нормальными.
Суммарный индекс Кноделля в течение 3 лет снизился с 8,3 до 3,2 (р=0,001). HCV RNA определялась в печени только у 1 из 14 пациентов.
По данным другого исследования у реципиентов печени, стойкий клиренс виремии после противовирусной терапии был независимым предиктором выживаемости в
отдаленные сроки после трансплантации печени [11].
Улучшение гистологических изменений печени в поздние сроки после завершения противовирусной терапии было продемонстрировано и в описанном выше исследовании
S.Maylin и соавт. [6], которые изучали парные биоптаты у 126 больных хроническим гепатитом С, ответивших на противовирусную терапию.
Через 0-14 лет после лечения (медиана 0,50 года) стадия фиброза уменьшилась у 56% больных, не изменилась у 32% и ухудшилась только у 12%. У 9 (64%) из 14
пациентов выявлен регресс цирроза.
Сходные результаты получили также Y.Shiratori и соавт. [12], которые наблюдали регресс фиброза у 58% больных, ответивших на интерферонотерапию.
Таким образом, стойкий вирусологический ответ не только свидетельствует о низком риске развития рецидива виремии, но и сопровождается уменьшением фиброза
печени или по крайней мере замедлением его прогрессирования.
Декомпенсация цирроза печении, гепатоцеллюлярная карцинома
Для врача наибольший интерес представляют результаты исследований с клиническими конечными точками, такими как осложнения цирроза печени и гепатоцеллюлярная
карцинома.
V.Soriano и соавт. [13] ретроспективно проанализировали эффективность противовирусной терапии у 351 ВИЧ-инфицированного больного хроническим гепатитом С. У
77 (22%) из них был достигнут стойкий вирусологический ответ. В течение в среднем 58 мес (4466 человеко-месяцев) ни у одного из них не было отмечено рецидива
виремии, повышения активности печеночных ферментов, декомпенсации цирроза или развития гепатоцеллюлярной карциномы.
В то же время у всех 274 больных, не ответивших на лечение, наблюдалось сохранение виремии, а у 90% - повышение активности печеночных ферментов. Более того,
у 11 (4%) больных появились клинические осложнения цирроза печени, а 2 пациента умерли от терминальной болезни печени.
J.Huang и соавт. [14] изучали течение хронического гепатита С у 1386 больных, 892 из которых получали интерферонотерапию. Ежегодная частота развития цирроза
у нелеченных пациентов составила 2,26%, а у больных, получавших интерферон, - 1,11% (1,99% - у не ответивших на терапию, и 0,74% - у ответивших на нее).
Лечение интерфероном привело к достоверному снижению 15-летней кумулятивной частоты развития цирроза с 39,8% до 9,9% (р=0,0008). При этом у пациентов со
стойкий вирусологическим ответом она была достоверно ниже, чем у пациентов не ответивших на интерферонотерапию (4,8% и 21,6%; р=0,0007).
По данным модели пропорциональной регрессии Кокса, стойкий вирусологический ответ позволял предсказать пониженный риск развития цирроза печени.
B.Veldt и соавт. [15] оценивали результаты наблюдения 286 больных хроническим гепатитом С со стойкий вирусологическим ответом. Через 5 лет частота
декомпенсации цирроза печени составила 1,0%. Случаев гепатоцеллюлярной карциномы не наблюдали. Выживаемость пациентов была сопоставимой с таковой в общей
популяции пациентов, подобранных по возрасту и полу. Клинические исходы у пациентов с циррозом были сопоставимыми с таковыми у остальных больных, ответивших на
лечение.
В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность противовирусной терапии в профилактике гепатоцеллюлярной карциномы.
H.Tanaka и соавт. [16] оценивали отдаленные исходы лечения интерфероном- у 594 больных хроническим гепатитом C. Контрольную группу составили 144 пациента,
которые не получали интерферон-. Особенность этого исследования заключалась в том, что критерием ответа на противовирусную терапию была стойкая нормализация
активности АЛТ (исследование было опубликовано в 2000 году). Длительность наблюдения пациентов основной и контрольной групп составила 57,2 ± 13,9 и 67,7 ± 28,7
мес, соответственно.
Интерферонотерапия привела к снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы на 48% по сравнению с контролем (р=0,064). У пациентов со стойким
биохимическим ответом относительный риск ее развития составил 0,16, а у пациентов, не ответивших на лечение, - 0,74 по сравнению с контролем.
Кроме того, стойкий ответ на лечение ассоциировался с улучшением выживаемости больных. По данным мета-анализ рандомизированных и нерандомизированных
клинических исследований [17], лечение интерфероном- у больных циррозом печени, вызванным HCV (класс А по Чайлд-Пью), привело к снижению риска развития
гепатоцеллюлярной карциномы на 12,8% (p<0,0001).
Этот эффект был более выраженным у пациентов со стойким вирусологическим ответом (снижение риска на 19,1%; р<0,00001). C.Hung и соавт. [18] в течение в
среднем 37 месяцев наблюдали 116 пациентов с хроническим гепатитом С, у 73 из которых был достигнут стойкий вирусологический ответ на комбинированную
противовирусную терапию. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы наблюдали у 5 и 11 пациентов, ответивших и не ответивших на лечение, соответственно (р=0,0178).
Заключение
Приведенные результаты проспективных и ретроспективных исследований позволяют сделать вывод, что стойкий вирусологический ответ у больных хроническим
гепатитом С на самом деле указывает на возможное излечение HCV-инфекции. В пользу этого свидетельствуют следующие факты:
- стойкая авиремия, сохраняющаяся у большинства пациентов в течение многих лет (до 18) после завершения противовирусной терапии;
- уменьшение некро-вопалительных изменений печени, включая регресс цирроза у части пациентов;
- снижение риска развития осложнений цирроза печени;
- профилактика гепатоцеллюлярной карциномы.
Литература
- Fried M., Shiffman M., Reddy K. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2002, 347,
975-982.
- Hadziyannis S., Sette J., Morgan T. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C, a randomized study of
treatment duration and ribavirin dose. Ann. Intern. Med., 2004, 140, 346-355.
- Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of
chronic hepatitis C, a randomised trial. Lancet, 2001, 358, 958-965.
- Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Сторожаков Г.И. и др. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгинтерфероном a-2a и рибавирином у
первичных больных хроническим гепатитом С. Многоцентровое российское исследование. Клин. фармакол. тер., 2007, 16 (1), 22-26.
- Formann E., Steindl-Munda P., Hofer H. et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to various forms
of interferon-based anti-viral therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23 (4), 507-511.
- Maylin S., Martinot-Peignoux M., Moucari R. et al. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C.
Gastroenterology, 2008, 135 (3), 821-829.
- Swain М., Lai M.-Y., Shiffman М. et al. Sustained virologic response (SVR) resulting from treatment with peginterferon alfa-2a (40KD) alone or in
combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up. Gastroenterology, 2007, 132 (Suppl. 1), 741A.
- Everson G., Balart L., Lee S. et al. Histological benefits of virological response to peginterferon alfa-2a monotherapy in patients with hepatitis and
advanced fibrosis or compensated cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2008, 27 (7), 542-551.
- Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
Gastroenterology, 2002, 122, 1303-1313.
- Bizollon T., Ahmed S., Radenne S. et al. Long term histological improvement and clearance of intrahepatic hepatitis C virus RNA following sustained
response to interferon-ribavirin combination therapy in liver transplanted patients with hepatitis C virus recurrence. Gut, 2003, 52 (2), 283-287.
- Kornberg A., K_pper B., Tannapfel A. et al. Sustained clearance of serum hepatitis C virus-RNA independently predicts long-term survival in liver
transplant patients with recurrent hepatitis C. Transplantation, 2008, 86 (3), 469-473.
- Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon
therapy. Ann. Intern. Med., 2000, 132, 517-524.
- Soriano V, Maida I, N__ez M, et al. Long-term follow-up of HIV-infected patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferonbased
therapies. Antivir. Ther., 2004, 9 (6), 987-992.
- Huang J., Yu M., Lee C. et al. Sustained virological response to interferon reduces cirrhosis in chronic hepatitis C: a 1,386-patient study from Taiwan.
Aliment. Pharmacol. Ther., 2007, 25 (9), 1029-1037.
- Veldt B., Saracco G., Boyer N. et al. Long term clinical outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to interferon
monotherapy. Gut, 2004, 53 (10), 1504-1508.
- Tanaka H., Tsukuma H., Kasahara A. et al. Effect of interferon therapy on the incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with
chronic hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. Int. Cancer, 2000, 87 (5), 741-749.
- Camma C., Giunta M., Andreone P., Crax_ A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. Hepatol.,
2001, 34 (4), 593-602.
- Hung C., Lee C., Lu S. et al. Long-term effect of interferon alpha-2b plus ribavirin therapy on incidence of hepatocellular carcinoma in patients with
hepatitis C virus-related cirrhosis. J. Viral Hepat., 2006, 13 (6), 409-414.
Клиническая гепатология, 2009, 2
перейти на верх страницы
Вернуться в начало раздела ГепСтатьи
